鮭魚降鈣素鼻噴劑說明書
【藥品名稱】
通用名稱:鮭魚降鈣素鼻噴劑
商品名稱:密蓋息 ?/ Miacalcic?
英文名稱:Salmon Calcitonin Nasal Spray
漢語拼音:Guiyujianggaisu Bipenji
【成份】
活性成份:鮭魚降鈣素(32個氨基酸單鏈組成)
分子式:C145H240N44O48S2
分子量:3432
【性狀】
本品在耐壓容器中藥液為無色的澄明液體,撳 壓閥門,藥液即呈霧狀噴出。
【適應癥】
? 由于骨質溶解或骨質減少引起的骨痛
? 其他藥物治療無效的骨質疏松癥患者:
- 早期和晚期的絕經后骨質疏松癥;
- 老年性骨質疏松癥;
- 繼發性骨質疏松癥,例如繼發于皮質激素治療 或制動;
為防止進行性骨量丟失,在使用本品的同時應 根據個體需要給予適量的鈣和維生素D。
? 其他藥物治療無效或不適于接受其他藥物治療 的Paget氏骨病(變形性骨炎)患者,特別是伴有下列 情況的患者:
- 骨痛;
- 神經并發癥;
- 骨轉換增加,表現為血清堿性磷酸酶升高和尿 羥脯氨酸排泌增加;
- 骨損害范圍進行性擴大;
- 不完全或反復骨折。
? 由下列情況引起的高血鈣癥:
- 繼發于乳腺癌、肺癌、腎癌、骨髓瘤和其它惡 性疾病的腫瘤性骨溶解;
- 甲狀旁腺機能亢進、制動或維生素D中毒;
- 慢性高血鈣癥需作長期治療的患者,應持續到 對其基本疾病的特殊治療見效為止。
? 神經營養不良癥(痛性神經營養不良或Sudeck氏病)。由不同病因和誘因所致,諸如創傷后骨質疏 松癥、反射性神經營養不良、肩臂綜合征、外周神經 受傷所致的灼痛、藥物引起的神經營養不良。
【規格】
2ml:4400IU。
本品的活性成份為合成的鮭魚降鈣素。生物活 性以國際單位(IU)表示,本品每噴200IU,每瓶至少 含供14噴的使用劑量。
【用法用量】
給藥裝置使用說明
在首次使用鼻噴瓶前,按壓驅動裝置三次,以啟 動噴藥泵(直到鼻噴瓶頸邊缺口的計數窗顯示綠色)。 無論何時,若噴藥嘴阻塞,請用力按壓驅動裝置以排 除阻塞,但千萬不要用針或其它尖銳的物體排除阻 塞,因為這樣可能會損壞噴藥裝置。
1. 取下瓶蓋。
2. 初 次 使 用 ,如 圖 所 示 手 持 鼻 噴 瓶 ,用 力 按 壓 瓶帽,至出現“咔嗒”聲,然后放松。重復操作三 次,瓶帽缺口顯示綠色,鼻噴瓶已準備好可使用 了。
3. 將頭略向前傾,將鼻噴瓶口插入一側鼻孔,確保 瓶 口 與 鼻 腔 成 直 線 ,以 便 鼻 噴 劑 充 分 擴 散 。按 壓瓶帽一次然后松開,瓶帽缺口計數窗顯示1。
4. 噴藥一個劑量后,用鼻子深吸氣幾次,以免藥液 流出鼻孔。不要立即用鼻孔呼氣。
5. 如果醫生讓你一次用藥兩噴,可在另一個鼻孔重 復操作一次。
6. 每次用完后蓋好瓶蓋,以免瓶口堵塞。
7. 噴藥16次后,瓶帽缺口顯示紅色標記,并且按壓 瓶帽會感到明顯的阻力(警告停止)。小部分藥液(技術余量)殘留在瓶中。
8. 任何情況下都不要試圖用針或尖銳物品擴大噴嘴,這將損壞裝置。不得拆開裝置,如果有疑問 請向醫生咨詢,為保證藥量充足,在貯存和運輸 的過程中應直立放置。
9. 鼻噴瓶一旦開啟使用,必須在室溫放置,最長可 使用4周。
所有適應癥
使用密蓋息 ?鼻噴劑時建議兩側鼻腔交替噴 用。
由于降鈣素長期治療與惡性腫瘤的發生可能有 關( 見【 注 意 事 項 】),所 有 適 應 癥 的 治 療 時 間 應 盡 量選擇最短療程,并使用最小有效劑量。
? 骨質疏松癥
根據患者的治療情況,每日或隔日100/200IU單 次或分次給藥。
為了防止骨質進行性丟失,建議使用密蓋息鼻噴 劑的患者同時攝入足量的鈣和維生素D
? 由于骨質溶解或骨質減少引起的骨痛
根據個體需要做劑量調整,每日200~400IU。 單次給藥最高劑量為200IU,需大劑量用藥時,應分 次給藥。可能需要治療數天時間,才能完全發揮止痛 作用。為了持續治療,通常可將初始的日劑量減少或 延長給藥的時間間隔。
? Paget氏骨病(變形性骨炎)
每日200IU,一次或分次給藥。某些病例在治療 初期可能需要每日400IU,分次給藥,根據治療適應 癥和患者反應情況決定治療療程。劑量則視患者需 要進行調整。
注意
治療應使血清堿性磷酸酶顯著下降,明顯減少 尿羥脯氨酸的量,且恢復至正常水平。但是極少數患 者的上述指標在初期下降后可能再次升高,醫生則 必須根據患者臨床情況判斷是否終止治療以及何時 恢復治療。在終止治療后的1個或數個月內患者可能 發生骨代謝紊亂,對此需重新開展本品的新療程。
? 高血鈣癥
慢性高血鈣癥的治療:
治療時間應盡量選擇最短療程,(見上述“所有 適應癥”部分)。每日200~400IU,單次給藥最高劑 量為200IU,當需要更大劑量用藥時,應分次給藥。
? 神經營養不良癥
早期診斷極為重要。一旦確診應立即開始治療。 在2~4周內,每日一次性給藥200IU。以后可根據治 療情況,隔日給藥200IU連續6周或遵醫囑。
【不良反應】
按照MedDR A系統器官分類列舉了來自包括臨 床試驗和上市后經驗等多個渠道的藥物不良反應( 表1)。在每個系統器官分類下,按照發生頻率將藥物 不良反應進行排序,首先列出的是發生頻率最高的 不良反應。在每個發生頻率項下,藥物不良反應按照 嚴重程度的降序列出。此外,依據以下慣例(CIOMS III)劃分每個藥物不良反應相對應的發生頻率分 類:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100, <1/10);偶見 (≥1/1,000,<1/100);罕見(≥1/10,000,<1/1,000); 十分罕見(<1/10,000);未知(根據現有數據無法評 價發生頻率)。
局部不良反應多為輕度(約占80%的報道),需 要停止用藥的不到5%。
免疫系統疾病
罕見:過敏
十分罕見:過敏反應及類過敏反應,過敏性休克
代謝和營養疾病
未知:低鈣血癥
神經系統疾病
常見:頭疼,頭暈,味覺障礙 未知:震顫
眼部疾病
偶見:視力損傷
心血管疾病
常見:面部潮紅 偶見:高血壓
呼吸系統疾病
十分常見:鼻腔不適,鼻腔充血,鼻黏膜水腫,噴 嚏,鼻炎,鼻腔干燥,過敏性鼻炎,鼻敏感,異味,鼻黏膜紅斑,鼻黏膜脫落 常見: 鼻衄,鼻竇炎,潰瘍性鼻炎,咽炎
偶見:咳嗽
胃腸道疾病
常 見:惡 心 ,腹 瀉 , 腹 痛 偶見:嘔吐
皮膚和皮下組織疾病 罕見:全身皮疹
肌肉骨骼及結締組織疾病
常見:關節痛
偶見:肌肉骨骼疼痛
全身及用藥局部疾病
常見: 乏力
偶見:流感樣癥狀,水腫(面部,四肢和全身) 罕見:瘙癢
有關骨關節炎和骨質疏松癥隨機研究的薈萃分 析結果顯示,長期降鈣素治療組的惡性腫瘤發生率 輕微升高,與安慰劑組相比具有統計學意義。該現象 的機制尚未明確(見【注意事項】)。
【禁忌】
已知對鮭魚降鈣素或本品中其它任何賦形劑過 敏者(請參見【注意事項】和【不良反應】)。
【注意事項】
應盡可能選擇最短療程(見【用法用量】)。長期使用本品的患者可能產生降鈣素抗體,但通常并 不影響臨床療效。有時在長期治療中所見的脫逸現 象可能是由于結合部位的飽和所致,這顯然與抗體 的產生無關。治療中斷后,患者對本品的治療反應可恢復。
慢性鼻炎患者應定期作檢查,因為鼻黏膜發炎 時可增加機體對本品的吸收。
由于鮭魚降鈣素是一種多肽,故有可能發生系 統性過敏反應,曾有使用鮭魚降鈣素鼻噴劑的患者 發生過敏性休克的個例報道。可疑對本品過敏的患者,用藥前使用稀釋后的無菌鮭魚降鈣素注射液做皮試。
本品應放在兒童觸及不到的地方。
對駕駛和操作機器能力的影響:
本品對于駕駛和操作機器能力的影響目前尚無研究。本品可能導致疲勞、頭暈和視力損傷(參見【 不 良 反 應 】),這 可 能 影 響 患 者 的 反 應 能 力 。必 須 告 知患者可能會發生上述反應,這種情況下不能駕駛 和操作機器。
有關骨關節炎和骨質疏松癥隨機研究的薈萃分 析結果顯示,長期降鈣素治療組惡性腫瘤發生率輕 微升高,與安慰劑組相比具有統計學意義(見【不良 反應】)。薈萃分析表明,降鈣素治療組患者惡性腫 瘤絕對發生率比安慰劑組高0.7%~2.36%。治療6 ~12個月時,治療組與安慰劑組間即可看到發生率的 差異。觀察到該現象的機制尚未明確。 這些研究中 患者接受的均為口服或鼻內使用制劑。患者接受治療 的風險與獲益需要結合患者個體情況慎重考慮(見【 不良反應】)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡期婦女
尚無數據可用于為育齡期婦女提供特殊建議。
妊娠
由于目前缺乏本品在妊娠婦女中的使用經驗,故妊娠期婦女不能使用本品。動物試驗證明本品無 胚胎毒性和致畸潛在風險。
哺乳
目前缺乏本品在哺乳期婦女中的使用經驗,且 鮭魚降鈣素是否可以進入乳汁尚不明確,故不推薦 哺乳期婦女使用本品。
生育能力
尚無有關本品對人類生育能力的潛在影響的數 據。
【兒童用藥】(小于18歲)
由于缺乏有關兒童長期使用本品的充分資料, 因此無法給出兒童用藥方面的建議。
【老年用藥】(大于等于65歲)
在治療老年患者的大量臨床經驗中,沒有發現 老年人的耐受性降低或需調整用藥劑量的證據。此 同樣適用于肝、腎功能損害的病人,盡管未對這些特殊人群進行正式的研究。
【藥物相互作用】
降鈣素與鋰合用可能導致血漿中鋰濃度下降, 因此鋰的劑量可能需要調整。
【藥物過量】
非腸道用藥可出現與劑量有關的惡心、嘔吐、面 部潮紅和頭暈等癥狀。因此本品過量應用時也可能 出現上述反應。然而,鮭魚降鈣素鼻噴劑曾單劑量應 用1600IU和每天應用800IU,連用3天,并未引起任 何嚴重的不良反應。曾有藥物過量個例報道,需對癥處理。
【藥理毒理】
藥理作用:
所有的降鈣素結構相似,為一條由32個氨基酸 組成的單鏈,其N-末端呈環狀排列的7個氨基酸的 排列順序因物種不同而不同。由于鮭魚降鈣素與受 體結合部位有很高的親和力,所以比哺乳類降鈣素 的效果更好、作用時間更長。鮭魚降鈣素通過其特異 性受體,抑制破骨細胞活性。在骨吸收率增加的情況 下,如骨質疏松癥時,它能降低骨轉換至正常水平。 已證明鮭魚降鈣素對動物模型和人類有止痛作用,可 能是直接作用于中樞神經系統的結果。
本品單劑量給藥就可在人體內產生明顯的臨 床 生 物 學 效 應 。用 藥 后 尿 中 鈣 、磷 和 鈉( 通 過 減 少 腎小管再吸收)的排泄增加,尿羥脯氨酸排泄顯著 下降。長期應用本品(達到5年)可致骨轉換標志物 如:血清C-端肽和骨堿性磷酸同工酶等明顯降低。 鮭魚降鈣素鼻噴劑可以增加腰椎的骨礦物質密度 (BMD)1.0%~2.0%,有統計學意義。從使用第1年 起維持5年以上,可使骨盆的BMD保持穩定。
與單獨使用維生素D及鈣劑(安慰劑)相比,應 用200IU/天的鮭魚降鈣素鼻噴劑可以使椎骨骨折發 生率減少36%(有臨床及統計學意義)。此外,與安 慰劑相比,它還能使多發性椎體骨折的發生風險降 低35%。
降鈣素抑制胃和胰腺的分泌。
非臨床安全性數據:
已經在試驗動物中進行了常規的長期毒性、生殖毒性、致突變性和致癌性等研究。對試驗猴每日鼻 內給予含0.01%苯扎氯銨的安慰劑或含0.01%苯扎氯銨的高劑量降鈣素長達26周,結果證明耐受良好。 未觀察到與治療相關的呼吸道改變。對試驗狗每日 鼻內給予含0.01%苯扎氯銨的鮭魚降鈣素四周后,其 鼻腔和上呼吸道也未發現任何異常改變。豚鼠和變 形性骨炎的患者在分別使用含0.01%苯扎氯銨的鮭 魚降鈣素鼻噴劑治療4周及6個月后也未發現其鼻纖毛擺動頻率的改變。
毒性試驗中發現,鮭魚降鈣素的輕微作用是其 藥理作用引起的。本品無胚胎毒性,無致畸及致突變 性。毒性及致癌性研究表明,當鼠暴露于低于臨床劑 量的鮭魚降鈣素時,其垂體瘤的發生率增加。然而進 一步的臨床前期研究,尤其是鼠的致癌性研究發現 垂體瘤的誘發是鼠特異性的。此試驗給鼠的藥物劑 量大于人常規劑量200IU約7000倍。
在患者2年的配對臨床資料中未發現與任何垂 體相關的改變。此外,人垂體中的降鈣素受體數量非 常少,甚至完全缺失。目前在患者中也未發現與垂體 瘤相關的不良反應。
因此有充分的證據表明垂體瘤的誘發是鼠特異 性的,并且鼠垂體瘤與本品的臨床應用沒有任何相關 性。
體外非臨床研究安全數據未見鮭魚降鈣素治療 與惡性腫瘤間的相關性,也未提供任何表明腫瘤進 展證據。
【藥代動力學】
本品的生物利用度在3%~5%之間。它可通過鼻 黏膜迅速吸收,并且在給藥1小時內即可達到血漿峰 濃度(中位時間約10分鐘)。本品血漿清除半衰期約 為20分鐘,多劑量給藥無累積效應。高于推薦劑量的 給藥將會使血藥濃度升高(可表現為藥時曲線下面 積增加),但相對生物利用度并不隨之增加。同其它 多肽類激素一樣,監測鮭魚降鈣素的血藥濃度意義 不大,因為這并不是其治療效應的直接預測因子。因 此應使用臨床療效參數評估本品的療效。
【貯藏】
為了長期保存,鮭魚降鈣素鼻噴瓶應置于冰箱 內(2~8°C),不得冷凍。鼻噴瓶一旦開啟使用,必須 直立放置于室溫條件下(不超過25°C),最長可使用四周。
【包裝】
玻璃瓶包裝,1瓶/盒。
【有效期】
36個月(超過包裝上的有效期=EXP后,藥物不 應使用)。
【執行標準】
進口藥品注冊標準:JX20190109
【進口藥品注冊證號】
H20140632
【上市許可持有人】
名稱:Future Health Pharma GmbH ,
Switzerland
地址:Guyer-Zeller-Strasse 10, 8620 Wetzikon,
Switzerland
【生產企業】
名稱:Delpharm Huningue S.A.S., France
地址:26, rue de la Chapelle 68330 Huningue,
France
電話號碼:400 820 8295